血红素加氧酶-1酶的过度表达可保护心脏免受阿霉

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  血红素加氧酶-1酶的过度表达可保护心脏免受阿霉素的损害

  2016年2月26日

  威胁生命的心脏损伤是癌症药物阿霉素的不良副作用,这种损害也限制了新的化学治疗剂如曲妥珠单抗和伊马替尼的使用。保护心脏免受这些副作用的能力将使患者受益,包括几年后有可能发生心脏损伤的癌症幸存者,并且还可以允许更高剂量地更安全地使用这些药物。

  在2月25日发表在阿拉巴马大学伯明翰分校的临床研究洞察期刊上的一篇论文中,研究人员表明,血红素加氧酶-1的过度表达通过调节心脏中的线粒体质量控制来保护心脏免受阿霉素的损害。使用小鼠模型,他们描述了这种保护的明显机制,并且他们注意到血红素加氧酶-1或HO-1的益处可能超出癌症患者。

  “鉴于氧化应激和线粒体代谢的改变是许多(如果不是大多数)心脏衰竭形式的基础,包括心脏病发作,充血性心力衰竭和心脏重塑,”作者写道,“本研究中强调的研究结果广泛适用,并且可能将HO-1表达作为由多种病因引起的心血管疾病患者的一般治疗靶标。”

  线粒体是细胞内的小细胞器,通常被称为细胞的强大,因为它们产生大部分细胞的ATP,一种化学形式的能量。氧化应激可以破坏线粒体,释放出危险的活性氧或ROS。因此,细胞具有称为线粒体自噬的保护性再循环机制,以识别老的或受损的线粒体并标记它们以消化成线粒体组分。

  未能识别和去除功能失调的线粒体对细胞来说非常危险,因为那些线粒体会引起ROS。 “他们对ROS的看法是,它就像钚一样,”詹姆斯乔治博士,UAB外科学部心胸外科教授,该论文的共同作者,与UAB医学系肾病科主任Anupam Agarwal博士。 “它在正确的地方非常有用,但如果它失去控制,上帝会帮助你。”

  UAB研究小组包括来自杜克大学医学院的两名研究人员,他们在各个层面上展示了HO-1的保护作用:心脏功能测量,高倍放大显微镜可视化,亚细胞成分透射电子显微镜观察,和基因表达的变化。在他们的小鼠模型中,小鼠HO-1基因已被删除,并且小鼠全身或仅在心肌细胞中过表达人HO-1。

   在使用两种模型的实验中,发现了类似的结果,表明所见的保护对心肌细胞是特异性的,与邻近的内皮和血管平滑肌细胞中的HO-1表达无关,或者在心脏中的单核吞噬细胞中。

  在心脏功能水平上,研究人员发现,与野生型多柔比星治疗的小鼠相比,多柔比星治疗小鼠的HO-1过表达可以保护小鼠心脏射血分数下降,左心室壁变薄,在心脏舒张期和心脏收缩期左心室直径较大。

  相关故事由美因茨大学医学中心植入的第一个电动心脏瓣膜心脏病发作更容易发生在女性身上,并且发病率正在上升研究提供高龄对评估,缺血性心脏病管理的影响在高倍放大显微镜水平,HO-1过度表达在多柔比星处理的小鼠中,与野生型多柔比星处理的小鼠相比,保护心脏免于心肌细胞空泡化,高嗜酸性粒细胞增多,间质水肿,纤维化和心脏中单核吞噬细胞比例的增加。

  在心肌细胞线粒体中基因表达水平上,与野生型多柔比星处理的小鼠相比,多柔比星处理的小鼠中HO-1过表达阻止了线粒体DNA拷贝的显着减少,表明野生型不能小鼠在多柔比星治疗后促进线粒体生物合成。相比之下,HO-1过表达增加了线粒体DNA聚合酶pol-gamma的表达—提示生物发生—以及电子传递链的关键组分,NADH脱氢酶I和细胞色素c氧化酶III。 HO-1过表达也增加了线粒体生物发生途径关键启动子心脏细胞的表达 - mdash;核转录因子NRF1及其共激活因子PGC-alpha—以及TFAM,一种启动生物发生途径的线粒体特异性转录因子。

  在亚细胞水平,通过透射电子显微镜检查,在多柔比星处理的小鼠中HO-1过表达防止了明显的亚细胞异常,包括肌浆网的扩张,线粒体断裂的明显增加和具有紊乱形态的插入的椎间盘。在多柔比星处理后14天观察到的野生型小鼠的这些亚细胞变化持续至少60天,对过表达HO-1的小鼠中的亚细胞异常的保护作用也是如此。在野生型小鼠中观察到更多的平均大小减少的线粒体,表明线粒体正在破碎。

  这些结果促使我们研究线粒体动力学,线粒体分裂和线粒体融合在一起的平衡。氧化应激导致线粒体碎裂并随后通过线粒体自噬进行清除。碎裂可能是由于融合减少或裂变增加造成的。

  研究人员发现,多柔比星处理的小鼠心肌细胞中HO-1过表达显着增加了两种融合蛋白,即线粒体蛋白1和2的表达。过表达HO-1也阻止了Fis1的增加,Fis1是一种裂变相关蛋白触发线粒体自噬,在用阿霉素治疗的野生型小鼠中观察到。与未处理的野生型对照相比,野生型小鼠具有增加的线粒体蛋白1的表达,但没有增加的有丝分裂2的表达。

  “这些发现的临床意义是多方面的,”作者写道。它们包括减少化疗引起的心脏毒性,实现蒽环类药物如多柔比星以及更新的化疗药物的全部临床效用,并观察是否可以给予癌症幸存者基于HO-1的治疗以防止后期心脏毒性的发展。

  HO-1,他们写道,“…在人类中是一种有前途的治疗靶标,其中线粒体病理生理学是心脏和其他器官系统的疾病状态的潜在组成部分。

  资料来源:阿拉巴马大学伯明翰分校

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