研究报告了细胞色素c氧化酶作为GBM患者肿瘤组织

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  研究报告了细胞色素c氧化酶作为GBM患者肿瘤组织预后标志物的作用

  2013年4月11日

  根据阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)今天发表在PLOS ONE期刊上的研究人员的分析,研究人员可能已经发现了一种更准确的方法来预测患有最致命形式的脑癌患者的生存时间。作者说,这一发现可以更好地告知医生关于侵袭性脑肿瘤患者最合适治疗策略的建议。

  新的分析检查了多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者的肿瘤,他们平均存活12-15个月,目前手术,放疗和化疗药物替莫唑胺组合。 GBM的致命性不仅归因于其惊人的生长速度和大脑中的位置,还归因于GBM细胞变得不受治疗影响的速度。

  虽然辐射和替莫唑胺通常会杀死大多数GBM细胞,但那些存活的细胞可迅速繁殖以填补空白。坚韧,耐治疗的肿瘤细胞很快就会包含大部分复发性肿瘤,90%的复发性肿瘤对替莫唑胺没有反应。在这一点上,患者几乎没有选择,其中大多数只是在死前带来安慰。

  目前的研究结果显示,目前的研究结果显示,25%至30%的肿瘤细胞具有过度活跃的酶细胞色素c氧化酶(CcO)的GBM患者的活性不到活动版本较少的患者的一半。 。

  “我们的研究首次报道了细胞色素c氧化酶作为GBM患者肿瘤组织中的预后标志物的作用”。 Corinne Griguer博士,UAB医学院神经外科副教授,研究负责人。 “高CcO活性导致死亡风险增加25倍。”

  目前,所有患有GBM肿瘤的患者都集中在各种预后模型中。然而,目前的研究发现,高活性CcO患者的平均寿命为6个月,而肿瘤CcO活性较低,接近正常组织水平的患者则为14个月。

  该小组调查了84例诊断为原发性GBM并在UAB治疗的患者的肿瘤CcO活性与存活时间之间的关系。他们发现患者的存活时间与CcO酶活性密切相关,而不考虑后续治疗。来自第二组欧洲GBM患者的肿瘤组织的分析产生了几乎相同的结果。

  为什么选择CcO?

  迄今为止,大多数关于CcO的研究都集中在它在链式反应中的作用,其中线粒体是人体细胞的能量产生的能量。 CcO在氧气的帮助下,将食物中的糖转化为一系列化学反应所需的能量,这些化学反应采用氧化磷酸化(OxPhos)过程。

   能量机制变得相关,因为癌细胞在寻求生存和抵抗治疗时如何使用能量。

  目前的研究是首批研究CcO在决定癌细胞如何使用能量的机制中的作用的研究之一。该团队发现具有较高CcO活性的癌细胞产生更多能量,并且能够更好地在化疗中存活。

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  此外,CcO通过与称为细胞色素c的蛋白质的相互作用在癌细胞存活中发挥第二作用。如果细胞色素c通过与活性CcO的持续相互作用而不能在线粒体中保持繁忙,则它可以释放到细胞质中,在那里它可以触发细胞自我毁灭。

  正常的人体细胞被预先编程为自我毁灭,以在身体被感染或被包括癌症在内的疾病严重损害时保护身体。就进化而言,有意义的是,自毁机制将是“有线”的。通过能够使细胞保持活力的能量生产机器,癌细胞必须断开这种布线才能生存。

  当替莫唑胺干扰癌细胞复制DNA的能力时,这是细胞生长的关键步骤,细胞色素c等信号会告诉细胞自我毁灭。然而,如果存在高活性的CcO,细胞色素c不太可用于自我破坏信号传导,因为它已经参与线粒体,为受威胁的癌细胞提供能量,Griguer说。

  结合目前的措施?

  目前临床用于预测每个患者替莫唑胺的存活益处的标志物是O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的活性。当替莫唑胺损害癌细胞时,MGMT会修复损伤。然而,如果通过称为甲基化的过程关闭或沉默MGMT的基因,则无法修复损伤并且癌细胞死亡。 MGMT甲基化因患者而异。

  Griguer说,沉默的MGMT应该让化疗引起的癌细胞损伤仍然存在,但它并不能完全预测结果。例如,她的新分析发现,在具有高CcO活性的人群中,MGMT甲基化程度较高或较低者的数量没有差异。这两个标记并不一致,需要进一步研究才能理解原因。

  另一方面,在具有低CcO活性的人中,具有未甲基化MGMT的人存活6.7个月,而具有甲基化MGMT的人存活14个月。这两个措施在这一组中趋于一致,并且将它们结合使用可以改进预测。

  以前在Griguer实验室进行的癌细胞研究通过关闭相关基因或阻止其与药物的作用干扰了CcO活性。虽然他们原则上证明了CcO阻断剂抗化学抗性,但所用的药物和方法不适合临床使用。因此,她实验室正在努力寻找用于人体测试的候选药物。

  “给一些GBM患者提供关于他们预后的坏消息而不给他们更好的治疗选择对我来说似乎不对,”格里格说。 “这就是为什么我们的最终目标是使用相同的机制来预测一些人的生存期较短,以设计针对未立即通过化疗杀死的细胞的药物。”

  资料来源:阿拉巴马大学伯明翰分校