研究人员确定了生物学途径,解释了当前哮喘疗

2019-04-13 15:12:40 围观 : 111

  研究人员确定了生物学途径,解释了当前哮喘疗法在许多情况下失败的原因

  2016年4月19日

  哮喘是一个巨大的公共卫生问题,其持续增长,部分原因是科学家们并不完全了解它是如何引起的。现有疗法不能治愈疾病,并且通常甚至不能显着缓解症状。现在,宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院和罗格斯大学的科学家已经确定了一种生物学途径,可以解释为什么目前的哮喘疗法在许多情况下效果不佳 - 并且可能是针对这些患者的目标。

  哮喘是一种慢性疾病,仅在美国就有超过2500万人受到影响,其中包括700多万儿童。它每年的ER访问量接近200万,住院治疗的患病天数约为150万。

  “只有60%的哮喘患者对其哮喘有炎症或过敏成分,40%的哮喘患者喘息,部分原因是上皮和平滑肌细胞的内在异常”。共同资深作者,爱德华E.莫里西,博士,细胞和发育生物学教授,宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学肺病生物学中心主任。

  “奇怪的是,这些患者对目前的治疗是难以治愈的,”联合资深作者Reynold A. Panettieri,Jr。,医学博士,罗格斯大学转化医学和科学副校长。 “真正需要了解哮喘的非炎症方面,通过这项研究,我们越来越接近这种理解。”

  这项研究发表在最新一期的临床研究杂志上,是Morrisey实验室和Panettieri实验室之间的合作,Panettieri是一名哮喘专家,去年夏天从宾夕法尼亚医学院转到罗格斯生物医学和健康科学。

  来自Goblet Cells的线索

  Morrisey及其同事对肺和其气道上皮细胞上皮层的发育生物学进行了基础研究,发现了可能的新哮喘途径。在2012年发表的实验中,他们发现转录因子Foxp1和Foxp4—可以开启或关闭某些基因程序—通常抑制小鼠肺上皮细胞中分泌粘液的杯状细胞的产生。这两种转录因子的遗传失活导致杯状细胞异常分化。

  气道中杯状细胞分化增加是哮喘的标志。由此,Morrisey实验室研究了Foxp1 / 4基因的丢失,特别是在肺的气道上皮细胞中,是否也导致小鼠出现类似哮喘的病症。

  在最初的一组实验中,该团队,包括第一作者,Morrisey实验室的科学家Shanru Li,研究了成年小鼠缺乏Foxp1 / 4基因的气道的生理功能。 “我们发现这些小鼠的气道确实表现得像哮喘的人类呼吸道”。 Morrisey说。

  哮喘的典型征兆是气道高反应性(AHR)—气道上皮下面的平滑肌细胞收缩并导致气道部分闭合的异常强烈趋势。研究小组发现,与对照小鼠相比,缺乏气道Foxp1 / 4的小鼠显示出显着更高的AHR征象,尤其是在实验性激发气道刺激物时。 “在高剂量的攻击中,Foxp1 / 4敲除小鼠基本上开始死亡,因为它们的气道关闭,” Morrisey说。

  有趣的是,Foxp1 / 4敲除小鼠的气道衬里没有显示通常与哮喘相关并且用标准哮喘药物靶向的炎症类型的迹象。

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  为了找出这些小鼠气道高反应性的主要原因,研究人员研究了受影响的气道上皮细胞的基因表达模式,并将其与具有正常Foxp1 / 4水平的对照小鼠中的模式进行比较。表达。

  “因为这些突变小鼠的气道上皮中仅缺少Foxp1 / 4基因,我们假设突变体中的上皮细胞分泌的因子导致下​​面的平滑肌细胞收缩。因此,我们特别研究了编码可从上皮细胞分泌并被气道平滑肌细胞接收的分子的基因的表达变化。 Morrisey说。

  一种这样的分子,神经肽Y(NPY),远远高于其他分子 - 它在对照气道上皮细胞中不表达,但在敲除小鼠的气道上皮细胞中高水平表达。

  NPY是一种信号分子和神经递质,在神经系统和身体的其他部位大量存在。它的许多生物作用包括刺激血管收缩。之前的研究已将其基因的变异与哮喘风险增加联系起来,但尚不知道NPY在哮喘中具有直接作用。

  Morrisey的研究小组表明,通过删除NPY基因同时删除Foxp1 / 4基因,NPY在哮喘中具有重要作用。这导致在Foxp1 / 4突变小鼠中观察到的气道高反应性恢复到几乎正常水平。

   重要的是,由于NPY表达的变化与人类的哮喘有关,研究人员测试了NPY是否可以直接导致人肺组织的气道高反应性。这些实验表明,当正常人肺气道暴露于NPY时,它们对乙酰甲胆碱激发的高反应性显着增加。在所有这些实验中,炎症反应保持不变,表明NPY不会引起可引起哮喘症状的免疫反应的改变。

  “这些数据有力地表明NPY可导致人肺中的气道高反应性,并且可能是人类哮喘的致病机制,” Morrisey说。

  “此外,介导气道高反应性的分子机制发生在平滑肌水平,其中NPY通过激活支气管收缩通路中的关键信号传导分子Rho激酶,在所有介质上放大平滑肌收缩,”帕内蒂里说。它还表明,抑制哮喘患者的NPY活性,可能使用吸入药物,可能有助于数百万目前哮喘治疗很少或没有受益的患者。

  制药公司已经开发出阻断NPY信号传导的化合物,用于肥胖和高血压等其他应用。 “根据我们的研究结果,测试这些NPY抑制剂是否有助于人类哮喘患者是值得的” Morrisey说。

  除了建立NPY阻断药物的测试外,他和他的团队还希望在更大的哮喘动物模型中复制他们的小鼠模型发现,这更能模拟人类疾病。

  资料来源:宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院